إدمان الكحول هو مرض مزمن يتميز بمشكلة السيطرة على استهلاك الكحول، اعتمادًا على الحاجة إلى استهلاك المزيد لتحقيق الآثار نفسها، والانسحاب عند التوقف السريع عن الشرب. ووفقًا لتقارير ARDI، فإن نحو 88,000 شخص قد أصيبوا بوفيات مرتبطة بالكحول في الولايات المتحدة بين عامي 2006 و2010. وعلاوة على ذلك، فإن تعاطي الكحول المزمن هو باستمرار السبب الرئيسي الثالث للوفاة في الولايات المتحدة. ونتيجة لذلك، سعت الأبحاث إلى تحديد العوامل المسؤولة عن تطور وإدمان الكحول. ومن هذا البحث، جرى اكتشاف العديد من الآليات الجزيئية واللاجينية.
خلفية
يتميز إدمان الكحول بمجموعة واسعة من الأعراض، متضمنةً البحث عن الكحول القهري واستهلاكه، والتسامح (مقاومة آثار الكحول بعد الاستهلاك المتكرر)، وأعراض الانسحاب مثل التهيج، والتعرق الغزير، والهز الذي لا يمكن السيطرة عليه عند التوقف السريع عن الشرب. لا يوجد اختبار محدد لتشخيص إدمان الكحول، ورغم ذلك، غالبًا ما تستخدم استبيانات المرضى والفحوصات الطبية للأمراض المرتبطة عادة بإدمان الكحول، مثل تليف الكبد ومشكلات القلب والتهاب البنكرياس، بوصفها أدوات تشخيصية. تؤثر عدة عوامل في تطور إدمان الكحول، متضمنةً الاستعداد الوراثي والضغوط البيئية، مثل الحزن والإجهاد والاكتئاب والقلق. بالتنسيق مع هذه العوامل، تؤثر الآليات الجزيئية واللاجينية في التقدم نحو إدمان الكحول.
آليات
ارتبط الميل المتزايد لإدمان الكحول بالقلق والتوتر المرتبطين بالإجهاد، وهي حالة من عدم الارتياح العام أو عدم الرضا. تجربة أنواع مختلفة من الإجهاد، متضمنةً الإجهاد الحاد الشديد والإجهاد المزمن، يمكن أن يؤدي إلى بداية dysphoria. يعزز استهلاك الإيثانول إطلاق الدوبامين في نواة accumbens (Nac) التي تترجم إلى «مكافأة»، وهكذا، للتعامل مع المشاعر السلبية، والأفراد غالبًا ما تتحول إلى الكحول بوصفه شكلًا من أشكال العلاج الذاتي المؤقت. لسوء الحظ، يؤدي الاستخدام المتكرر للإيثانول إلى انخفاض العوائد، ما يدفع إلى زيادة المداواة والاعتماد. وقد البحوث ولا تزال للتحقيق في الآليات الجزيئية واللاجينية الكامنة وراء دوامة الهبوط من إدمان الكحول.
الآليات الجزيئية
المستقبلات
العديد من المستقبلات تتفاعل مباشرة مع الإيثانول لتعزيز سلسلة من الإشارات. مستقبلات N-ميثيل-D-الأسبارتات (NMDA)، ومستقبلات الغلوتامات مهمة بصفة خاصة في تقوية الخلايا العصبية على المدى الطويل. وقد جرى ربط هذه المستقبلات لاستخدام الإيثانول. التعرض الحاد للإيثانول، فترة وجيزة من استخدام الإيثانول، يمنع تدفق Ca2+ من طريق مستقبلات NMDA في قرن آمون، وبنية الدماغ مهمة بصفة خاصة في تكوين الذاكرة. وحدة فرعية محددة من مستقبلاتNMDA NR2B، تظهر حساسية عالية بصفة خاصة للإيثانول، كما يتضح من زيادة تعبير NR2B استجابة للإيثانول. عائلة أخرى من المستقبلات، مستقبلات الغلوتامات ميتابوتروبيك (mGluR)، قد تسهم أيضًا من طريق تفعيل مسارات MAPK وزيادة Ca2 +. أظهر العداء mGluR5 انخفاضًا في استهلاك الإيثانول، ما يشير إلى دور mGluR5 في إدمان الكحول. وعلاوة على ذلك، تبين أن قنوات الكالسيوم ذات بوابات الجهد الكهربائي (VGCCs) تمنعها الإيثانول، ما يؤدي إلى انخفاض تدفق Ca28، ومع ذلك، فإن تناول الإيثانول المتكرر، أو استخدام الإيثانول المزمن، يزيد من التعبير عن VGCCs من نوع L البطيء المعطل المعروف بالحفاظ على تدفق Ca2+. عندما يتم منع هذه القنوات مع خصم، يجري تقليل استهلاك الإيثانول.
أدينييل سيكلاسي
يلعب سيكلاسي أدينييل (AC) دورًا في مسارات الإشارات المستحثة بالإيثانول. وقد يؤدي الإيثانول الحاد إلى زيادة نشاط التيار المتردد، ما يؤدي إلى زيادة مستويات cAMP وتغيير نشاط أهداف cAMP.
ومن بين أهداف برنامج CAMP، ارتبط كيناز البروتين A (PKA) باستخدام الإيثانول. في حين أن استخدام الإيثانول الحاد يزيد من نشاط التيار المتردد، فإن الاستخدام المزمن يميل إلى إزالة الحساسية من التيار المتردد بحيث يتطلب الأمر المزيد من المحاكاة، وزيادة استهلاك الإيثانول، للحصول على الاستجابة نفسها.
كيناس
تتضمن مسارات نقل الإيثانول العديد من كيناس البروتين المعروف بركائز الفوسفوريلات المرتبطة بإدمان الكحول، وهي بروتين ربط عنصر استجابة CAMP (CREB) .CREB يلعب دورًا مركزيًا في استجابات الإيثانول، ما يجعل تفعيلها خطوة هامة في المسار. بعض الأسر كيناز المرتبطة حاليًا بإدمان الكحول هي Ca2 +/calmodulin تعتمد على البروتين كيناسي (CaMKs) بروتين كيناز A (PKA)، وكيناساس البروتين المنشط ميتوجين (MAPKs).
كامك
التغيرات السريعة في تركيز Ca2 +، تتأثر المستقبلات مثل تلك المذكورة أعلاه، وتنظيم نشاط CaMKs. الانسحاب بعد استخدام الإيثانول المزمن، وكذلك تناول الإيثانول الطوعي، واستهلاك الإيثانول عند تقديم كل من محلول الإيثانول والماء، في الفئران أظهر انخفاضًا في CaMKIV، وبالتالي p-CREB. وعلى النقيض من ذلك، ينشط الإيثانول الكامسكي، ما يؤدي إلى فوسفور أهداف CaMKII، مثل قنوات البوتاسيوم BK.
