الخلايا الجذعية السرطانية (CSCs) هي خلايا سرطانية (توجد داخل الأورام أو في سرطان الدم) تمتلك خصائص مرتبطة بالخلايا الجذعية الطبيعية، والتي تتصف بالقدرة على إنتاج جميع أنواع الخلايا الموجودة في عينة سرطانية معينة. لذلك، فإن الخلايا الجذعية السرطانية هي أورام (المشكل للورم)، قد تكون عكس الخلايا السرطانية الأخرى غير الورمية. قد تولد الخلايا الجذعية السرطانية أورامًا من خلال عمليات الخلايا الجذعية للتجديد الذاتي والتمايز إلى أنواع خلايا متعددة. يُفترض أن تستمر هذه الخلايا في الأورام كمجموعة سكانية متميزة وتسبب الانتكاس والورم الخبيث عن طريق التسبب في ظهور أورام جديدة. لذلك، فإن التطوير لعلاجات محددة تستهدف الخلايا الجذعية السرطانية يحمل الأمل في تحسين البقاء على قيد الحياة ونوعية حياة مرضى السرطان، خاصةً للمرضى الذين يعانون من مرض الورم الخبيث.
تم تطوير علاجات السرطان الحالية في الغالب بناءً على نماذج حيوانية، حيث تم اعتبار هذه العلاجات القادرة على تعزيز انكماش الورم فعالة. ومع ذلك، لا تقدم الحيوانات نموذجًا كاملاً للأمراض التي تصيب الإنسان. على وجه الخصوص، في الفئران، التي لا تتجاوز فترات حياتها عامين، مما يصعب دراسة انتكاس الورم.
غالبًا ما يتم قياس فعالية العلاجات السرطانية، في المراحل الأولى من الاختبار، من خلال الاستئصال جزء من كتلة الورم (القتل الجزئي). نظرًا لأن الخلايا الجذعية السرطانية تشكل نسبة صغيرة من الورم، فقد لا يؤدي ذلك بالضرورة إلى اختيار الأدوية التي تعمل بشكل خاص على الخلايا الجذعية. تقترح النظرية أن العلاجات الكيميائية التقليدية تقتل الخلايا المتباينة أو المختلفة، والتي تشكل الجزء الأكبر من الورم ولكنها لا تولد خلايا جديدة. يمكن أن تظل مجموعة من الخلايا الجذعية السرطانية، التي أدت إلى ظهورها، على حالها وتسبب الانتكاس.
تم تحديد الخلايا الجذعية السرطانية لأول مرة بواسطة جون ديك في ابيضاض الدم النخاعي الحاد في أواخر التسعينيات. منذ أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين، كانوا موضع تركيز مكثف لأبحاث السرطان. تمت صياغة المصطلح نفسه في ورقة تم الاستشهاد بها بشدة في عام 2001 من قبل علماء الأحياء تانيشثا ريا وشون جيه موريسون ومايكل إف كلارك وإيرفينج وايزمان.
في أنواع فرعية مختلفة من الأورام، تُظهر الخلايا الموجودة داخل مجتمع الورم عدم التجانس الوظيفي وتتكون الأورام من خلايا ذات قدرات تكاثرية وتمايزية مختلفة. أدى هذا التباين الوظيفي بين الخلايا السرطانية إلى إنشاء نماذج انتشار متعددة لمراعاة عدم التجانس والاختلافات في قدرة الورم على التجدد: الخلية الجذعية السرطانية (CSC) والنموذج العشوائي. ومع ذلك فإن بعض وجهات النظر تؤكد أن هذا الفاصل مصطنع، لأن كلتا العمليتين تعملان بأسلوب تكميلي فيما يتعلق بمجموعات الأورام الفعلية.
نموذج من الخلايا الجذعية السرطانية
يقترح نموذج الخلايا الجذعية السرطانية، المعروف أيضًا باسم النموذج الهرمي، أن الأورام منظمة بشكل هرمي (الخلايا الجذعية السرطانية تقع في القمة الهرم (الشكل 3).) توجد الخلايا الجذعية السرطانية (CSC) ضمن المجموعة السرطانية للاورام وهي من الخلايا ورمية المتميزة بيولوجيًا عن المجموعات الفرعية الأخرى ولديها سمتان محددتان: قدرتها على المدى الطويل على التجديد الذاتي وقدرتها على التباين في السلالات الغير أورام ولكن لا تزال تساهم في نمو الورم. يشير هذا النموذج إلى أن مجموعات سكانية فرعية معينة فقط من الخلايا الجذعية السرطانية لديها القدرة على دفع تطور السرطان، مما يعني أن هناك خصائص محددة (جوهرية) يمكن تحديدها ثم استهدافها لتدمير الورم على المدى الطويل دون الحاجة إلى محاربة الورم كامل.
النموذج العشوائي
لكي تصبح الخلية سرطانية، يجب أن تخضع لعدد كبير من التعديلات في تسلسل الحمض النووي الخاص بها. يشير نموذج الخلوي إلى أن هذه الطفرات يمكن أن تحدث لأي خلية في الجسم تؤدي إلى الإصابة بالسرطان. في الأساس هذه النظرية تقترح أن جميع الخلايا لديها القدرة على أن تكون أوراما مما يجعل جميع الخلايا السرطانية متساوية الفاعلية، مع القدرة على التجديد الذاتي أو التمايز، مما يؤدي إلى عدم التجانس الورم بينما يمكن لغيرها التمايز الي غير الخلايا الجذعية السرطانية، قد تتأثر الخلية بالعوامل الوراثية أو اللاجينية غير المتوقعة، مما ينتج عنه خلايا متنوعة ظاهريًا في كل من الخلايا السرطانية وغير الورمية المكونة للورم. وفقًا لـ «النموذج العشوائي» (أو «نموذج التطور النسيلي»)، يمكن أن تكتسب كل خلية سرطانية في الورم القدرة على التجديد الذاتي والاختلاف بين السلالات العديدة وغير المتجانسة للخلايا السرطانية التي تعرض الورم للخطر.
يمكن أن تتراكم هذه الطفرات تدريجياً وتعزز مقاومة الخلايا وملاءمتها مما يسمح لها بالتغلب على خلايا السرطانية الأخرى، والمعروفة باسم نموذج التطور الجسدي. يفترض نموذج التطور النسيلي الذي يحدث في كل من نموذج الخلايا الجذعية السرطانية والنموذج العشوائي أن الخلايا السرطانية المتحولة ذات ميزة النمو تتفوق على الخلايا الأخرى. تتمتع الخلايا الموجودة في المجموعات بإمكانية مماثلة لبدء نمو الورم. (الشكل 4).
لا يستبعد هذان النموذجان بعضهما البعض، حيث تخضع الخلايا الجذعية السرطانية نفسها لتطور نسلي. وبالتالي، قد تظهر الخلايا الجذعية السرطانية الثانوية الأكثر انتشارا إذا أعطت الطفرة خصائص أكثر عدوانية (الشكل 5).
ربط نماذج الخلايا الجذعية السرطانية والنماذج العشوائية معًا
تجادل دراسة التي اجريت في عام 2014 بأن يمكن سد الفجوة بين هذين النموذجين المثيرين للجدل من خلال تقديم تفسير بديل لعدم تجانس الورم. يعرضون نموذجًا يتضمن جوانب كل من نماذج العشوائية و CSC. قاموا بفحص مرونة الخلايا الجذعية السرطانية التي يمكن للخلايا الجذعية السرطانية الانتقال بين الخلايا الجذعية غير السرطانية (Non-CSC) و CSC من خلال دعم النموذج العشوائي أكثر في الموقع. لكن وجود مجموعات منفصلة بيولوجيًا من غير CSC و CSC يدعم نموذجًا أكثر من CSC ، مما يشير إلى أن كلا النموذجين قد يلعبان دورًا حيويًا في عدم تجانس الورم.
نموذج مناعة الخلايا الجذعية السرطانية
يشير هذا النموذج إلى أن الخصائص المناعية قد تكون مهمة لفهم تكون الأورام وعدم التجانسها. على هذا النحو، يمكن أن تكون الخلايا الجذعية السرطانية نادرة جدًا في بعض الأورام، ولكن وجد بعض الباحثين أن نسبة كبيرة من الخلايا السرطانية يمكن أن تبدأ التحولات إذا تم زرعها في حالة نقص المناعة الشديد للفئران، وبالتالي شككوا في أهمية الخلايا السرطانية النادرة. ومع ذلك تمتلك كل من الخلايا الجذعية والخلايا الجذعية السرطانية خصائص مناعية فريدة تجعلها شديدة المقاومة تجاه الترصد المناعي. وبالتالي، قد تكون الخلايا الجذعية السرطانية فقط قادرة على زرع الأورام في المرضى الذين يعانون من الترصد المناعي الوظيفي، وقد يكون الامتياز المناعي معيارًا رئيسيًا لتحديد الخلايا الجذعية السرطانية. علاوة على ذلك، يشير النموذج إلى أن الخلايا الجذعية السرطانية قد تعتمد في البداية على منافذ الخلايا الجذعية، وقد تعمل الخلايا الجذعية السرطانية هناك كمستودع يمكن أن تتراكم فيه الطفرات على مدى عقود غير مقيد من قبل جهاز المناعة. قد تنمو الأورام العلنية سريريًا إذا: أ) فقدت الخلايا الجذعية السرطانية اعتمادها على العوامل المتخصصة (أورام أقل تمايزًا)، ب) نسلها شديد التكاثر، ولكن الخلايا السرطانية للمناعة في البداية تطور وسيلمنة للهروب من المراقبة المناعية أو ج) قد يفقد الجهاز المناعي القدرة على تثبيط الأورام، على سبيل المثال الشيخوخة.
المناقشة
إن وجود الخلايا الجذعية السرطانية قيد المناقشة، لأن العديد من الدراسات لم تجد خلايا لها خصائصها المحددة. <undefined /> يجب أن تكون الخلايا السرطانية قادرة على التكاثر المستمر والتجديد الذاتي للاحتفاظ بالعديد من الطفرات المطلوبة للتسرطن والحفاظ على نمو الورم، نظرًا لأن الخلايا المتمايزة (المقيدة بحد هايفليك ) لا يمكن أن تنقسم إلى أجل غير مسمى. لأغراض علاجية، إذا كانت معظم الخلايا السرطانية تتمتع بخصائص الخلايا الجذعية، فإن استهداف حجم الورم مباشرة يعد إستراتيجية صحيحة إذا كانت الخلايا الجذعية السرطانية تشكل أقلية صغيرة، فقد يكون استهدافها أكثر فعالية. هناك جدل آخر يدور حول أصل الخلايا الجذعية السرطانية - سواء من خلل تنظيم الخلايا الجذعية الطبيعية أو من مجموعة سكانية أكثر تخصصًا اكتسبت القدرة على التجديد الذاتي (والتي ترتبط بمسألة مرونة الخلايا الجذعية). مما يربك هذا الجدل هو اكتشاف أن العديد من الخلايا السرطانية تُظهر مرونة نمطية في ظل التحدي العلاجي، وتغيير نسخها إلى حالة تشبه الجذع أكثر للهروب من الدمار.
الادلة
جاء أول دليل قاطع على الخلايا الجذعية السرطانية في عام 1997. قام بونيه وديك بعزل مجموعة سكنية فرعية من خلايا سرطان الدم التي تعبر عن علامة السطحية CD34 ، ولكن ليس CD38. أثبت المؤلفون أن CD34 + / CD38 - مجموعة سكانية فرعية قادرة على بدء الأورام في الفئران NOD / SCID التي كانت متشابهة تشريحًا للمتبرع. تبع الدليل الأول لخلية جذعية شبيهة بسرطان الورم الصلب في عام 2002 باكتشاف خلية مستنسخة مكونة للكرة معزولة وتميزت عن أورام دبقية في الدماغ البشري البالغ. تحتوي الأورام الدبقية القشرية البشرية على خلايا جذعية عصبية تعبر عن علامات نجمية وعصبية في المختبر. وقد تبين أن الخلايا الجذعية السرطانية المعزولة من الأورام الدبقية البشرية البالغة تحفز الأورام التي تشبه الورم الأصلي عند تطعيمها في نماذج الفئران داخل الجمجمة.
في تجارب أبحاث السرطان، تُحقن الخلايا السرطانية أحيانًا في حيوان تجريبي لتكوين ورم. ثم يتم متابعة تطور المرض في الوقت المناسب ويمكن اختبار الأدوية الجديدة للتأكد من فعاليتها. يتطلب تكوين الورم إدخال آلاف أو عشرات الآلاف من الخلايا. تقليديًا، تم تفسير ذلك من خلال المنهجية السيئة (على سبيل المثال، تفقد الخلايا السرطانية صلاحيتها أثناء النقل) أو الأهمية الحاسمة للبيئة المكروية، البيئة الكيميائية الحيوية الخاصة بالخلايا المحقونة. يجادل مؤيدو نموذج CSC بأن جزءًا صغيرًا فقط من الخلايا المحقونة، الخلايا الجذعية السرطانية، لديها القدرة على تكوين ورم. في ابيضاض الدم النخاعي الحاد البشري، يكون تواتر هذه الخلايا أقل من 1 من 10000.
مزيد من الأدلة تأتي من علم الأنسجة. العديد من الأورام غير متجانسة وتحتوي على أنواع متعددة من الخلايا أصلية في العضو المضيف. عادة ما يتم الاحتفاظ بعدم تجانس الورم عن طريق نقائل الورم. يشير هذا إلى أن الخلية التي أنتجتها لديها القدرة على توليد أنواع متعددة من الخلايا، وهي سمة مميزة كلاسيكية للخلايا الجذعية.
دفع وجود الخلايا الجذعية لابيضاض الدم إلى البحث في سرطانات أخرى. تم تحديد الخلايا الجذعية السرطانية مؤخرًا في العديد من الأورام الصلبة، بما في ذلك:
- الدماغ
- صدر
- القولون
- المبيض
- البنكرياس
- البروستات
- الورم الميلاني
- المايلوما المتعددة
- سرطان الجلد غير الميلانيني
النماذج الميكانيكية والرياضية
بمجرد افتراض مسارات السرطان، من الممكن تطوير نماذج رياضية تنبؤية، سبيل المثال، بناءً على طريقة مقصورة الخلية . على سبيل المثال، يمكن الإشارة إلى نمو الخلايا غير الطبيعية باحتمالات طفرة محددة. توقع هذا النموذج بأن الإهانة المتكررة للخلايا الناضجة تزيد من تكوين ذرية غير طبيعية وخطر الإصابة بالسرطان. تظل الفعالية السريرية لمثل هذه النماذج غير مثبتة.
